Jenis-Jenis Thalassemia
Thalassemia merupakan kelompok heterogen kelainan genetik sintesis hemoglobin, yang disebabkan penurunan produksi satu atau lebih rantai globin hemoglobin. Thalassemia dibagi menjadi A, d, dB atau YdB, menurut jumlah produksi rantai globin yang berkurang. Pada beberapa thalassemia, tidak disintesis rantai globin sama sekali, disebut thalassemia A° atau B°, sedangkan jika produksi rantai globin berkurang disebut thalassemia A+ atau B+ Thalassemia dB dibagi dengan cara yang sama. (14)
Pada HbA dan HbF mempunyai rantai A, kelainan genetik sintesis rantai A menyebabkan produksi hemoglobin janin dan dewasa berkurang. Pada janin,kekurangan rantai A menyebabkan kelebihan produksi rantai y, yang merupakan tetramer y4, atau Hb Bart’s, sedangkan pada orang dewasa, kelebihan rantai B, tetramer B4 atau HbH. (14)
Ada 4 tipe thalassemia alfa:
1. Silent carrier (Thalassemia trait A-2, -A/AA)
Seseorang dengan delesi 1 gen globin A, secara klinis dan hematologi normal. Sejumlah kecil (1 -3%) hemoglobin Barts (y4) yang cepat bermigrasi pada elektroforesis hemoglobin neonatus kadang merupakan petunjuk adanya delesi 1 gen globin A. Selanjutnya penentuan jumlah gen globin A dengan analisis DNA merupakan satu-satunya cara menentukan diagnosis. (8, 12)
2. Thalassemia trait A-1 (-A/-A atau --/AA)
Manifestasi klinis delesi 2 dari 4 gen globin A adalah anemia mikrositik ringan. Pada saat lahir, mikrositik relatif terdapat bersama dengan hemoglobin Barts 5-8% pada hemoglobin elektroforesis. Hemoglobin Barts hilang pada usia 3-6 bulan, hemoglobin elektroforesis selanjutnya normal. Pada periode neonatus, diagnosis pasti dengan analisis Southern blot DNA seringkali tidak praktis untuk diagnosis kelainan ringan, kecuali jika ada penyebab lain seperti anemia mikrositik thalassemia B trait atau kekurangan zat besi dapat menghilangkan dugaan thalassemia dengan delesi 2 gen globin or sebagai diagnosis dugaan. Thalassemia A trait dapat terjadi dengan cara : delesi 2 gen A berada pada kromosom 16 yang sama (merupakan delesi cis) atau delesi 1 gen dari masing-masing kromosom 16 (merupakan delesi trans). (8, 12)
3. Hemoglobin H disease (--/-A)
Delesi 3 gen globin A menyebabkan hemoglobin H disease yang ditandai ketidakseimbangan antara sintesis rantai globin A dan B. Kelebihan rantai B bebas terakumulasi dan bergabung membentuk tetramer rantai B (B4), disebut hemoglobin H. Hemoglobin H tidak stabil dan mengalami presipitasi dalam sel darah merah, khususnya pada membran plasma. Presipitasi ini menyebabkan kerusakan membran, termasuk cedera oksidan dengan reactive oxygen species. Pewarnaan supravital sel darah merah menunjukkan gumpalan hemoglobin H yang mengalami presipitasi disebut Heinz bodies. (8, 12)
Beberapa pasien dengan hemoglobin H disease memiliki varian hemoglobin, Hb Constant Spring pada elektroforesis. Dalam hal ini genotipnya adalah (--/ACSA) Hb Constan Spring merupakan rantai A panjang abnormal dihasilkan oleh mutasi pada kodon terminasi gen globin A dengan membaca konsekuensi ke daerah 3' pesan yang tidak diterjemahkan. Hb Constant Spring mRNA tidak stabil dan cepat mengalami degradasi, menghasilkan representasi ACS lebih rendah dari yang diharapkan dalam hemoglobin mix. (12)...
Hb Constant Spring adalah kondisi thalassemia A nondelesi yang paling sering terjadi, dengan frekuensi gen sekitar 8% di Asia Tenggara. Namun, varian hemoglobin terjadi pada hampir 50% orang dengan HbH disease di dunia. Ironisnya, anemia pada pasien Hb Constant Spring lebih parah daripada HbH disease dengan delesi 3 gen biasa. Kadar hemoglobin rata-rata pada pasien ini sekitar 2 g/dL lebih rendah daripada HbH disease dengan delesi 3 gen biasa, meskipun tingkat mikrositosis kurang jelas. Selain itu splenomegali lebih terlihat dan lebih cenderung memerlukan transfusi. (12)
4. Thalassemia alfa mayor (--/--)
Delesi 4 gen globin A menyebabkan sindrom hydrops fetalis dengan kematian janin dalam kandungan atau kematian sesudah dilahirkan. Tidak disintesisnya rantai A, menyebabkan janin tersebut tidak dapat mensintesis salah satu hemoglobin manusia normal selain Hb Gower embrio 1 dan Hb Portland. Saat lahir, elektroforesis hemoglobin menunjukkan sebagian besar hemoglobin Barts (y4) dan sejumlah kecil hemoglobin H (B4) seperti hemoglobin embrio. (12)
Afinitas oksigen hemoglobin Barts yang tinggi membuatnya tidak efektif dalam transport oksigen dengan konsekuensi manifestasi intrauterin hipoksia berat yang tidak sesuai dengan tingkat anemia. Sejumlah bayi dengan sindrom ini yang diidentifikasi dengan diagnosis prenatal dan diterapi dengan transfusi intrauterin dan postnatal dapat bertahan. Pasien tersebut membutuhkan transfusi kronis untuk bertahan hidup, kemudian beberapa diantaranya berkembang normal. Seperti thalassemia mayor, pengobatannya hanya dengan transplantasi sumsum tulang. Saat ini, terminasi kehamilan umumnya dianjurkan karena tingginya frekuensi toksemia maternal parah yang disebabkan hydropic fetus. (12)
Sindrom Thalassemia B mencerminkan kelainan kompleks gen B yang terletak di kromosom 11. Lebih dari 150 mutasi yang berbeda telah dijelaskan. Sebagian besar merupakan substitusi nukleotida tunggal. Mutasi yang mengganggu fungsi promotor gen globin B mengurangi laju transkripsi gen. Delesi atau mutasi yang menghasilkan cleavage atau splicing abnormal dari globin B-RNA juga menyebabkan thalassemia. Beberapa mutasi mengeliminasi produksi rantai B dan disebut sebagai thalassemia Bo. Mutasi lain mengurangi tetapi tidak membatalkan sintesis globin B, disebut sebagai thalassemia B+. Tingkat sintesis gen globin B bervariasi diantara mutasi-mutasi thalassemia B+ yang spesifik. (12)
Tingkat variabel ekspresi subunit B menghasilkan spektrum ekspresi klinis yang membingungkan. Dampak faktor nonhematologi seperti hipersplenisme menambah kompleksitasnya. Meskipun demikian, ada korelasi antara klasifikasi genetik dan presentasi klinis.(12)
Ada 3 tipe thalassemia beta: (3, 4, 5)
1. Thalassemia minor (Thalassemia B trait)
Seseorang dengan kondisi ini mempunyai satu gen normal dan satu gen yang mengalami mutasi [(B/Bo) atau (B/B+)]. Penderita tidak mempunyai masalah dengan kesehatan selain mikrositosis (ukuran sel darah merahnya kecil) dan mungkin menderita anemia ringan yang tidak berespon terhadap suplemen besi. Mutasi gen ini mulai dapat diturunkan pada anak. Pasien ini dapat terdeteksi melalui tes darah rutin. Klinisi sering misdiagnosis antara kekurangan zat besi dengan thalassemia minor. Pemberian suplemen besi tidak akan mengobati kondisi ini.
2. Thalassemia Intermedia
Pada kondisi ini, penderita mempunyai 2 gen abnormal tetapi masih memproduksi sebagian globin beta (B°/B+). Terjadi anemia yang parah dan masalah kesehatan tergantung dari jenis mutasinya
Garis batas antara thalassemia intermedia dan thalassemia mayor berdasarkan derajat keparahan anemia, jumlah dan frekuensi dari transfusi darah yang dibutuhkan. Thalassemia intermedia membutuhkan transfusi darah tetapi tidak teratur seperti thalassemia mayor. Pada pasien thalassemia umumnya mempunyai gejala nilai Hb-nya 7 atau 8 g/dL. Aktivitas yang berlebihan dari sumsum tulang belakang dalam memproduksi kelainan permukaan tulang dan area lainnya, disertai dengan pembesaran limpa. Tulang tangan dan kaki menjadi lemah dan mudah fraktur.
3. Thalassemia mayor (disebut juga Cooley’s Anemia)
Kondisi ini merupakan yang paling parah dari thalassemia beta. Penderita mempunyai 2 gen abnormal yang menyebabkan keparahan atau kekurangan produksi beta globin, mencegah produksi HbA secara signifikan [(B°/B°) atau (B+/B+)]. Kondisi ini biasanya tampak pada bayi setelah 3 bulan dan menyebabkan anemia. Anemia ini membutuhkan transfusi darah seumur hidup dan menjalani perawatan. Transfusi berulang menyebabkan penumpukan ion besi dalam tubuh. Kelebihan besi ini disimpan dalam hati, jantung, dan organ lain sehingga menyebabkan organ mati lebih cepat. Terapi khelat, biasanya dengan zat yang mengikat besi, seperti deferoxamine (desferal) dibutuhkan untuk mencegah kematian organ lebih cepat. Thalassemia mayor, dikenal juga sebagai Cooley’s anemia, merupakan penyakit serius yang membutuhkan transfusi secara berkala dan pengobatan secara yang luas. Thalassemia mayor umumnya menunjukkan gejala dalam 2 tahun pertama kehidupan. Tanpa pengobatan, limpa, hati dan bisa menjadi membesar. Gagal jantung dan infeksi merupakan penyebab kematian utama yang terjadi pada anak dengan thalassemia mayor.
Lebih dari 600 varian kualitatif diidentifikasikan mengalami perubahan secara struktural dan fungsinya. Hal ini disebabkan berbagai kerusakan molekular, umumnya pada substitusi asam amino tunggal dan juga terjadi insersi atau delesi asam amino dan fusi dari polipeptida sebagai hasil rekombinasi antara gen globin seperti hemoglobin lepore. Hemoglobin varian struktural yang paling banyak adalah hemoglobin S, C, D-Punjab dan E yang masing-masing memberikan efek pada berjuta-juta manusia di dunia (3, 4).
Referensi:
8. Galanello R, Eleftheriou A, Traeger-Synodinos J, Old J, Petrou M, Angastiniotis M. Epidemiology. In Prevention of Thalassemia and Other Haemoglobin Disorder. Vol. 1. Cyprus: Thalassaemia International Federation Publications. 2003: 10-23.
12. Bridges KR, Pearson HA. Thalassemia. In Anemias and Other Red Cell Disorders. United States: The McGraw-Hill Companies, Inc, 2008, p. 277-301.
14. Weatherall DJ. Haemoglobin and The Inherited Disorders of Globin Synthesis. In Postgraduate Haematology. London: Blackwell Publishing, 2005, p.85-103.
[Sumber: Artikel berjudul: Thalassemia dan Hemoglobinopati: Pencegahan dan Pengendalian - Elva Aprilia Nasution - Laboratorium Klinik Prodia]
 |
| Tabel 3. Kelainan Thalassemia.(14) |
Thalassemia alfa (A)
Pada HbA dan HbF mempunyai rantai A, kelainan genetik sintesis rantai A menyebabkan produksi hemoglobin janin dan dewasa berkurang. Pada janin,kekurangan rantai A menyebabkan kelebihan produksi rantai y, yang merupakan tetramer y4, atau Hb Bart’s, sedangkan pada orang dewasa, kelebihan rantai B, tetramer B4 atau HbH. (14)
Ada 4 tipe thalassemia alfa:
1. Silent carrier (Thalassemia trait A-2, -A/AA)
Seseorang dengan delesi 1 gen globin A, secara klinis dan hematologi normal. Sejumlah kecil (1 -3%) hemoglobin Barts (y4) yang cepat bermigrasi pada elektroforesis hemoglobin neonatus kadang merupakan petunjuk adanya delesi 1 gen globin A. Selanjutnya penentuan jumlah gen globin A dengan analisis DNA merupakan satu-satunya cara menentukan diagnosis. (8, 12)
2. Thalassemia trait A-1 (-A/-A atau --/AA)
Manifestasi klinis delesi 2 dari 4 gen globin A adalah anemia mikrositik ringan. Pada saat lahir, mikrositik relatif terdapat bersama dengan hemoglobin Barts 5-8% pada hemoglobin elektroforesis. Hemoglobin Barts hilang pada usia 3-6 bulan, hemoglobin elektroforesis selanjutnya normal. Pada periode neonatus, diagnosis pasti dengan analisis Southern blot DNA seringkali tidak praktis untuk diagnosis kelainan ringan, kecuali jika ada penyebab lain seperti anemia mikrositik thalassemia B trait atau kekurangan zat besi dapat menghilangkan dugaan thalassemia dengan delesi 2 gen globin or sebagai diagnosis dugaan. Thalassemia A trait dapat terjadi dengan cara : delesi 2 gen A berada pada kromosom 16 yang sama (merupakan delesi cis) atau delesi 1 gen dari masing-masing kromosom 16 (merupakan delesi trans). (8, 12)
3. Hemoglobin H disease (--/-A)
Delesi 3 gen globin A menyebabkan hemoglobin H disease yang ditandai ketidakseimbangan antara sintesis rantai globin A dan B. Kelebihan rantai B bebas terakumulasi dan bergabung membentuk tetramer rantai B (B4), disebut hemoglobin H. Hemoglobin H tidak stabil dan mengalami presipitasi dalam sel darah merah, khususnya pada membran plasma. Presipitasi ini menyebabkan kerusakan membran, termasuk cedera oksidan dengan reactive oxygen species. Pewarnaan supravital sel darah merah menunjukkan gumpalan hemoglobin H yang mengalami presipitasi disebut Heinz bodies. (8, 12)
Beberapa pasien dengan hemoglobin H disease memiliki varian hemoglobin, Hb Constant Spring pada elektroforesis. Dalam hal ini genotipnya adalah (--/ACSA) Hb Constan Spring merupakan rantai A panjang abnormal dihasilkan oleh mutasi pada kodon terminasi gen globin A dengan membaca konsekuensi ke daerah 3' pesan yang tidak diterjemahkan. Hb Constant Spring mRNA tidak stabil dan cepat mengalami degradasi, menghasilkan representasi ACS lebih rendah dari yang diharapkan dalam hemoglobin mix. (12)...
Hb Constant Spring adalah kondisi thalassemia A nondelesi yang paling sering terjadi, dengan frekuensi gen sekitar 8% di Asia Tenggara. Namun, varian hemoglobin terjadi pada hampir 50% orang dengan HbH disease di dunia. Ironisnya, anemia pada pasien Hb Constant Spring lebih parah daripada HbH disease dengan delesi 3 gen biasa. Kadar hemoglobin rata-rata pada pasien ini sekitar 2 g/dL lebih rendah daripada HbH disease dengan delesi 3 gen biasa, meskipun tingkat mikrositosis kurang jelas. Selain itu splenomegali lebih terlihat dan lebih cenderung memerlukan transfusi. (12)
4. Thalassemia alfa mayor (--/--)
Delesi 4 gen globin A menyebabkan sindrom hydrops fetalis dengan kematian janin dalam kandungan atau kematian sesudah dilahirkan. Tidak disintesisnya rantai A, menyebabkan janin tersebut tidak dapat mensintesis salah satu hemoglobin manusia normal selain Hb Gower embrio 1 dan Hb Portland. Saat lahir, elektroforesis hemoglobin menunjukkan sebagian besar hemoglobin Barts (y4) dan sejumlah kecil hemoglobin H (B4) seperti hemoglobin embrio. (12)
Afinitas oksigen hemoglobin Barts yang tinggi membuatnya tidak efektif dalam transport oksigen dengan konsekuensi manifestasi intrauterin hipoksia berat yang tidak sesuai dengan tingkat anemia. Sejumlah bayi dengan sindrom ini yang diidentifikasi dengan diagnosis prenatal dan diterapi dengan transfusi intrauterin dan postnatal dapat bertahan. Pasien tersebut membutuhkan transfusi kronis untuk bertahan hidup, kemudian beberapa diantaranya berkembang normal. Seperti thalassemia mayor, pengobatannya hanya dengan transplantasi sumsum tulang. Saat ini, terminasi kehamilan umumnya dianjurkan karena tingginya frekuensi toksemia maternal parah yang disebabkan hydropic fetus. (12)
Thalassemia beta (B)
Sindrom Thalassemia B mencerminkan kelainan kompleks gen B yang terletak di kromosom 11. Lebih dari 150 mutasi yang berbeda telah dijelaskan. Sebagian besar merupakan substitusi nukleotida tunggal. Mutasi yang mengganggu fungsi promotor gen globin B mengurangi laju transkripsi gen. Delesi atau mutasi yang menghasilkan cleavage atau splicing abnormal dari globin B-RNA juga menyebabkan thalassemia. Beberapa mutasi mengeliminasi produksi rantai B dan disebut sebagai thalassemia Bo. Mutasi lain mengurangi tetapi tidak membatalkan sintesis globin B, disebut sebagai thalassemia B+. Tingkat sintesis gen globin B bervariasi diantara mutasi-mutasi thalassemia B+ yang spesifik. (12)
Tingkat variabel ekspresi subunit B menghasilkan spektrum ekspresi klinis yang membingungkan. Dampak faktor nonhematologi seperti hipersplenisme menambah kompleksitasnya. Meskipun demikian, ada korelasi antara klasifikasi genetik dan presentasi klinis.(12)
Ada 3 tipe thalassemia beta: (3, 4, 5)
1. Thalassemia minor (Thalassemia B trait)
Seseorang dengan kondisi ini mempunyai satu gen normal dan satu gen yang mengalami mutasi [(B/Bo) atau (B/B+)]. Penderita tidak mempunyai masalah dengan kesehatan selain mikrositosis (ukuran sel darah merahnya kecil) dan mungkin menderita anemia ringan yang tidak berespon terhadap suplemen besi. Mutasi gen ini mulai dapat diturunkan pada anak. Pasien ini dapat terdeteksi melalui tes darah rutin. Klinisi sering misdiagnosis antara kekurangan zat besi dengan thalassemia minor. Pemberian suplemen besi tidak akan mengobati kondisi ini.
2. Thalassemia Intermedia
Pada kondisi ini, penderita mempunyai 2 gen abnormal tetapi masih memproduksi sebagian globin beta (B°/B+). Terjadi anemia yang parah dan masalah kesehatan tergantung dari jenis mutasinya
Garis batas antara thalassemia intermedia dan thalassemia mayor berdasarkan derajat keparahan anemia, jumlah dan frekuensi dari transfusi darah yang dibutuhkan. Thalassemia intermedia membutuhkan transfusi darah tetapi tidak teratur seperti thalassemia mayor. Pada pasien thalassemia umumnya mempunyai gejala nilai Hb-nya 7 atau 8 g/dL. Aktivitas yang berlebihan dari sumsum tulang belakang dalam memproduksi kelainan permukaan tulang dan area lainnya, disertai dengan pembesaran limpa. Tulang tangan dan kaki menjadi lemah dan mudah fraktur.
3. Thalassemia mayor (disebut juga Cooley’s Anemia)
Kondisi ini merupakan yang paling parah dari thalassemia beta. Penderita mempunyai 2 gen abnormal yang menyebabkan keparahan atau kekurangan produksi beta globin, mencegah produksi HbA secara signifikan [(B°/B°) atau (B+/B+)]. Kondisi ini biasanya tampak pada bayi setelah 3 bulan dan menyebabkan anemia. Anemia ini membutuhkan transfusi darah seumur hidup dan menjalani perawatan. Transfusi berulang menyebabkan penumpukan ion besi dalam tubuh. Kelebihan besi ini disimpan dalam hati, jantung, dan organ lain sehingga menyebabkan organ mati lebih cepat. Terapi khelat, biasanya dengan zat yang mengikat besi, seperti deferoxamine (desferal) dibutuhkan untuk mencegah kematian organ lebih cepat. Thalassemia mayor, dikenal juga sebagai Cooley’s anemia, merupakan penyakit serius yang membutuhkan transfusi secara berkala dan pengobatan secara yang luas. Thalassemia mayor umumnya menunjukkan gejala dalam 2 tahun pertama kehidupan. Tanpa pengobatan, limpa, hati dan bisa menjadi membesar. Gagal jantung dan infeksi merupakan penyebab kematian utama yang terjadi pada anak dengan thalassemia mayor.
Hemoglobin Varian
Lebih dari 600 varian kualitatif diidentifikasikan mengalami perubahan secara struktural dan fungsinya. Hal ini disebabkan berbagai kerusakan molekular, umumnya pada substitusi asam amino tunggal dan juga terjadi insersi atau delesi asam amino dan fusi dari polipeptida sebagai hasil rekombinasi antara gen globin seperti hemoglobin lepore. Hemoglobin varian struktural yang paling banyak adalah hemoglobin S, C, D-Punjab dan E yang masing-masing memberikan efek pada berjuta-juta manusia di dunia (3, 4).
Referensi:
8. Galanello R, Eleftheriou A, Traeger-Synodinos J, Old J, Petrou M, Angastiniotis M. Epidemiology. In Prevention of Thalassemia and Other Haemoglobin Disorder. Vol. 1. Cyprus: Thalassaemia International Federation Publications. 2003: 10-23.
12. Bridges KR, Pearson HA. Thalassemia. In Anemias and Other Red Cell Disorders. United States: The McGraw-Hill Companies, Inc, 2008, p. 277-301.
14. Weatherall DJ. Haemoglobin and The Inherited Disorders of Globin Synthesis. In Postgraduate Haematology. London: Blackwell Publishing, 2005, p.85-103.
[Sumber: Artikel berjudul: Thalassemia dan Hemoglobinopati: Pencegahan dan Pengendalian - Elva Aprilia Nasution - Laboratorium Klinik Prodia]
Posting Komentar untuk "Jenis-Jenis Thalassemia"